Геномная диагностика детей с умственной отсталостью и/или задержкой развития

ФОН: Развивательные нарушения имеют различные генетические причины, которые необходимо выявить для точной диагностики. Мы описываем геномные данные 371 поражённого человека, из которых у 309 была выполнена последовательность в формате пробанд-родительские триады. МЕТОДЫ: Для 365 человек (127 поражённых) были получены последовательности всего экзома (WES), а для 612 человек (244 поражённых) — последовательности всего генома (WGS). РЕЗУЛЬТАТЫ: Патогенные или вероятно патогенные варианты были обнаружены у 100 человек (27%), дополнительные 42 человека (11,3%) имели варианты с неопределённым клиническим значением. Мы установили, что наличие в семейном анамнезе неврологического заболевания, особенно поражённого родственника первой степени, снижает частоту выявления патогенных/вероятно патогенных вариантов, что отражает как релевантность заболевания, так и более простую интерпретацию де-ново вариантов. Мы также обнаружили, что прогресс в генетических знаниях способствовал изменениям в интерпретации во многих случаях. В результате систематических повторных анализов мы на сегодняшний день реклассифицировали 15 вариантов: 11,3% семей, у которых первоначально был обнаружен вариант с неопределённым значением (VUS), и 4,7% семей с первоначально отрицательным результатом в конечном итоге оказались носителями патогенного или вероятно патогенного варианта. В целях дальнейшего прогресса описываемые данные публикуются в ClinVar, GeneMatcher и dbGaP. ВЫВОДЫ: Наши данные убедительно подтверждают ценность масштабного секвенирования, особенно WGS у пробанд-родительских триад, как эффективного диагностического инструмента первого выбора и как способа продвижения клинических и исследовательских достижений в области педиатрических неврологических заболеваний.