Открытие и разработка лираглутида и семаглутида

Открытие глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), инкретинного гормона, оказывающего значимое влияние на гликемический контроль и регуляцию массы тела, привело к усилиям по увеличению его период полувыведения и созданию терапевтически эффективных препаратов для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (Т2Д). Были разработаны короткодействующие, а затем длительно действующие агонисты рецептора GLP-1 (GLP-1RA). В статье описываются открытие и разработка длительно действующих аналогов GLP-1 — лираглутида и, впоследствии, семаглутида. Рассматриваются химические подходы, применённые при проектировании лираглутида и семаглутида, человеческие и доклинические исследования, изучавшие их клеточные мишени и фармакологические эффекты, а также текущие исследования новых показаний и формуляций этих препаратов. Для системного пролонгирования лираглутида и семаглутида использовали обратимую связь с альбумином, при этом были подобраны оптимальные комбинации жирной кислоты и линкера, максимально увеличивающие связывание с альбумином при сохранении потенции по рецептору GLP-1 (GLP-1R). GLP-1RA опосредуют свои эффекты через этот рецептор, который экспрессирован в поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте, сердце, лёгких, почках и мозге. Показано, что рецепторы GLP-1 в поджелудочной железе и мозге обеспечивают соответствующие улучшения гликемического контроля и снижению массы тела, наблюдаемые при применении лираглутида и семаглутида. Оба препарата также положительно влияют на сердечно-сосудистые (СС) исходы у пациентов с Т2Д, хотя точный механизм до настоящего времени изучается. Значительная потеря массы тела за счёт снижения потребления энергии привела к одобрению лираглутида (3,0 мг) для лечения ожирения — показания, которое в настоящее время изучается для семаглутида. Другие текущие исследования семаглутида включают лечение неалкогольной жировой болезни печени (NASH) и использование в пероральной форме для лечения Т2Д. В заключение, рациональный дизайн привёл к созданию двух длительно действующих аналогов GLP-1 — лираглутида и семаглутида, которые внесли значительный вклад в управление Т2Д, улучшив гликемический контроль, массу тела, артериальное давление, липидный профиль, функцию бета-клеток и СС-исходы. Кроме того, разработка пероральной формы семаглутида может обеспечить дополнительные преимущества в отношении соблюдения терапии. Помимо Т2Д, лираглутид используется для лечения ожирения, тогда как семаглутид в настоящее время исследуется для применения при ожирении и NASH.