Структура вирусоподобных частиц человеческого аденовируса 7: платформа для разработки нанотерапевтиков и изучения сборки капсида

Члены семейства Adenoviridae регулярно инфицируют человека, обладают значительной генетической разнообразностью и связаны с разнообразными заболеваниями. Типы 4 и 7 часто циркулируют в Соединенных Штатах и являются основными причинами респираторных заболеваний; инфекции могут приводить к госпитализации и, в тяжелых случаях, к смерти. Хотя существует вакцина на основе живого дикого вируса, направленная на эти два типа, ее применение ограничено военными из-за опасений по поводу выделения вируса и потенциальной генетической рекомбинации. Чтобы преодолеть эти ограничения, мы недавно разработали платформу вирусоподобных частиц (VLP) в качестве альтернативной стратегии вакцинации. Эти VLP стабильны, не содержат генетического материала и вызывают мощный гуморальный иммунный ответ у мышей, эффективно нейтрализуя аденовирусную инфекцию. В настоящей работе мы описываем структуру AdV-7 VLP, полученную методом крио-ЭМ. Структурные данные важны для того, чтобы нейтрализующие антигены, отображенные на VLP, точно имитировали антигены вириона, для направленной разработки частиц с улучшенной стабильностью и эффективностью, а также для инженерии VLP с антигенными свойствами, нацеленными на несколько типов аденовирусов. Структура показывает, что гексон, пентон, pIIIa, pVI, pVIII и IX собираются аналогично AdV-5; нейтрализующие эпитопы гексона и пентона надлежащим образом представлены для распознавания антителами; вставка пентона в оболочку гексона способствует тому, что цементный белок pIIIa увеличивает взаимодействие с пери-пентональными гексонами; а наличие ядра-генома связано с усилением взаимодействия цементного белка pVIII с гексоном. Наконец, ограниченный протеолиз и масс-спектрометрия демонстрируют, что гексоны, включенные в VLP, подвергаются перевариванию легче, чем гексоны, включенные в вирион, что указывает на более динамичную природу VLP.