Синтетические и биологические исследования феосфеаридов

Трансдуктор сигнала и активатор транскрипции 3 (STAT3) подтверждён как подходящая мишень для терапии рака. Недавние данные нашей группы и других показали, что феосфеариды действуют как ингибиторы пути STAT3. Ранее была опубликована эффективная синтетическая схема получения феосфеарида 1a. В настоящей работе сообщается первая тотальная синтез (±)-феосфеарида B (1d) и нативного (неприродного) феосфеарида 1b. Дополнительно исследовалась биологическая активность 1a и 1b. (6S,7S,8S)-1a и (6R,7S,8S)-1b ингибировали фосфорилирование STAT1, STAT3 и STAT5, стимулированное гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (GCSF), а также индуцированную IL-6 ядерную транслокацию STAT3α. В SPR-основанном анализе (6S,7S,8S)-1a и (6R,7S,8S)-1b продемонстрировали минимальную способность ингибировать связывание STAT3 с его иммобилизованным фосфотирозилпептидным лигандом (IC50 > 100 μM). Следовательно, (6S,7S,8S)-1a и (6R,7S,8S)-1b, вероятно, являются ингибиторами киназы, действующими выше по потоку в сигнальном пути STAT, и не действуют через подавление димеризации STAT3 посредством блокирования SH2-связывающего домена.