Интерпретация вариантов SLC3A1 и SLC7A9 у пациентов с цистинурией: значение критерия PM3 и стабильности белка

Цистинурия — генетическое заболевание, вызванное дефектами транспортной системы b0,+, которая состоит из rBAT и b0,+AT, кодируемых соответственно генами SLC3A1 и SLC7A9. Варианты в SLC3A1 и SLC7A9 наследуются по аутосомно-рецессивному механизму и по аутосомно-доминантному механизму с пониженной пенетрантностью соответственно, что осложняет интерпретацию вариантов, связанных с цистинурией. В настоящем исследовании мы описываем семь различных вариантов SLC3A1 и шесть различных вариантов SLC7A9. Среди этих вариантов были два ранее не описанных: SLC3A1 c.223C > T и SLC7A9 c.404A > G. In silico-анализ с использованием REVEL хорошо коррелировал с потерей функции для вариантов SLC7A9: оценки 0.8560–0.9200 и 0.4970–0.5239 соответствовали значительному и умеренному снижению транспортной активности, соответственно. Кроме того, DynaMut2 предсказал снижение уровня экспрессии белка в результате варианта SLC7A9 c.313G > A с ΔΔGStability −2.93 kcal/mol. Наше исследование вносит вклад в литературу, поскольку дополнительные наблюдаемые случаи варианта позволяют применять критерий PM3 с большей степенью убедительности. Также мы предлагаем клиническую полезность REVEL и DynaMut2 при интерпретации вариантов SLC3A1 и SLC7A9. Хотя снижение уровня экспрессии белка в настоящее время не включено в руководства по интерпретации вариантов, мы считаем, что инструменты для предсказания стабильности белка in silico могут служить доказательством утраты функции белка.