Мутационный ландшафт и его значение при 12 основных типах рака

Атлас генома рака (The Cancer Genome Atlas, TCGA) использовал новейшие методы секвенирования и анализа для выявления соматических вариантов в тысячах опухолей. Здесь представлены данные и результаты анализа точечных мутаций и небольших вставок/делеций в 3281 опухоли 12 типов в рамках панканцерного проекта TCGA. Показано распределение частот, типов и контекстов мутаций между типами опухолей, а также установлена их связь с тканями происхождения, воздействием факторов окружающей среды и канцерогенов и дефектами репарации ДНК. С использованием интегрированных наборов данных выявлено 127 генов со значимой частотой мутаций, относящихся к хорошо известным (например, сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-OH-киназы, Wnt/β-катенина и рецепторных тирозинкиназ, а также регуляция клеточного цикла) и недавно изучаемым (например, гистоны, модификация гистонов, сплайсинг, метаболизм и протеолиз) клеточным процессам, связанным с раком. Среднее число мутаций в этих генах варьирует в зависимости от типа опухоли; в большинстве опухолей их от двух до шести, что указывает на относительно небольшое число драйверных мутаций, необходимых для онкогенеза. Мутации транскрипционных факторов и регуляторов демонстрируют тканевую специфичность, тогда как модификаторы гистонов часто мутируют при нескольких типах рака. Анализ клинических ассоциаций выявляет гены, оказывающие значимое влияние на выживаемость, а изучение мутаций с учетом клональной и субклональной архитектуры позволяет определить их временную последовательность в ходе канцерогенеза. В совокупности эти результаты создают основу для разработки новых методов диагностики и персонализации лечения рака. В рамках панканцерного проекта Атласа генома рака представлены результаты анализа точечных мутаций и небольших инделов в 3281 опухоли 12 типов; среди основных результатов — выявление 127 генов со значимой частотой мутаций, связанных с клеточными процессами как с установленной, так и с недавно выявленной ролью в развитии рака, а также указание на то, что число драйверных мутаций, необходимых для онкогенеза, относительно невелико...