Простacyклин при лёгочной артериальной гипертензии

ОБОСНОВАНИЕ: Лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ) характеризуется изменениями лёгочных сосудов, приводит к повышению давления в лёгочной артерии, одышке, снижению толерантности к физической нагрузке, правожелудочковой недостаточности и, в конечном итоге, к смерти. Препараты — аналоги простacyклина имитируют действие эндогенного простacyклина, вызывая вазодилатацию, ингибирование агрегации тромбоцитов и обратное развитие сосудистого ремоделирования. Короткий период полувыведения простacyклина теоретически повышает селективность воздействия на сосудистое русло лёгких при прямом введении через центральный венозный катетер. Первые препараты простacyклина для непрерывной инфузии были эффективны, однако использование внутривенного доступа повышает риск нежелательных явлений. В настоящее время доступны более новые и безопасные подкожные, пероральные и ингаляционные препараты, хотя они могут быть менее эффективными. Селексипаг представляет собой пероральный селективный агонист рецептора простacyклина (IP-рецептора), действующий аналогично простacyклину и потенциально обладающий большей стабильностью, а также более простыми введением и титрацией. ЦЕЛИ: Определить эффективность и безопасность простacyклина, его аналогов или агонистов рецепторов простacyклина при ЛАГ у взрослых и детей. МЕТОДЫ ПОИСКА: Мы проводили поиск в базах CENTRAL, MEDLINE и Embase по 16 сентября 2018 года. Также вручную просматривали обзорные статьи, реестры клинических исследований и списки литературы найденных публикаций. КРИТЕРИИ ОТБОРА: Мы включали любые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), в которых простacyклин, его аналоги или агонисты рецепторов простacyклина сравнивали с контролем (плацебо, другим лечением или обычной медицинской помощью) в течение не менее шести недель. СБОР И АНАЛИЗ ДАННЫХ: Мы использовали стандартные методы, предусмотренные Cochrane. Первичными исходами были изменение функционального класса Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), дистанция шестиминутной ходьбы (6MWD) и смертность. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: По сравнению с контролем препараты простacyклина улучшали функциональный класс (95% ДИ от 0,23 до 0,38; доказательства низкой определённости), уменьшали одышку (доказательства низкой определённости) и повышали качество жизни (доказательства умеренной определённости). При включении только исследований подкожных или ингаляционных препаратов эффект оставался статистически значимым, но был менее выраженным. В исследованиях пероральных препаратов различий не выявлено. На фоне всех препаратов простacyклина увеличивалась частота нежелательных явлений, включая вазодилатацию (ОШ 5,03; 95% ДИ от 3,84 до 6,58), головную боль (ОШ 3,16; 95% ДИ от 2,62 до 3,80), боль в челюсти (ОШ 5,25; 95% ДИ от 3,96 до 6,98), диарею (ОШ 2,81; 95% ДИ от 2,29 до 3,46), тошноту или рвоту (ОШ 2,39; 95% ДИ от 1,98 до 2,88), миалгию (ОШ 2,75; 95% ДИ от 1,65 до 4,58), явления со стороны верхних дыхательных путей (ОШ 1,61; 95% ДИ от 1,22 до 2,13), боль в конечностях (ОШ 3,36; 95% ДИ от 2,32 до 4,85) и реакции в месте инфузии (ОШ 14,41; 95% ДИ от 9,16 до 22,66). В исследованиях внутривенных препаратов риск серьёзных нефатальных явлений, включая сепсис, кровотечение, пневмоторакс и тромбоэмболию лёгочной артерии, составлял 12%–25%. В двух исследованиях (1199 участников) пероральный селексипаг сравнивали с плацебо; исследований, сравнивавших селексипаг с простacyклином, не было. Выявлено небольшое увеличение дистанции шестиминутной ходьбы на 12,62 м (95% ДИ от 1,90 до 23,34; доказательства высокой определённости), а также слабые доказательства улучшения гемодинамики. Влияние на функциональный класс ВОЗ оставалось неопределённым. Риск смерти при применении селексипага составлял пять случаев на 100 участников по сравнению с тремя на 100 при применении плацебо; однако доверительный интервал пересекал ноль, поэтому истинный эффект остаётся неопределённым (разность рисков (РР) 0,02; 95% ДИ от −0,00 до 0,04). При применении селексипага клиническое ухудшение наблюдалось реже (ОШ 0,47; 95% ДИ от 0,37 до 0,60), однако чаще возникали побочные эффекты, включая вазодилатацию (ОШ 2,67; 95% ДИ от 1,72 до 4,17), головную боль (ОШ 3,91; 95% ДИ от 3,07 до 4,98), боль в челюсти (ОШ 5,33; 95% ДИ от 3,64 до 7,81), диарею (ОШ 3,11; 95% ДИ от 2,39 до 4,05), тошноту или рвоту (ОШ 2,92; 95% ДИ от 2,29 до 3,73), боль в конечностях (ОШ 2,44; 95% ДИ от 1,69 до 3,52) и миалгию (ОШ 3,05; 95% ДИ от 2,02 до 4,58). ВЫВОДЫ АВТОРОВ: Этот обзор демонстрирует клиническую и статистическую пользу внутривенного простacyклина по сравнению с контролем, включая улучшение функционального класса, дистанции шестиминутной ходьбы, показателей смертности, симптомов и сердечно-лёгочной гемодинамики, однако лечение сопровождается нежелательными явлениями. Это может отражать истинный эффект или быть переоценено из-за включения небольших, краткосрочных или открытых исследований. При применении ингаляционного простacyклина наблюдалась статистически значимая, но небольшая клиническая польза в отношении функционального статуса и гемодинамики; влияние на смертность остаётся неопределённым. Эффекты пероральных препаратов простacyклина менее определённы. Селексипаг снижал частоту клинического ухудшения без заметного влияния на выживаемость, увеличивал частоту нежелательных явлений, а его влияние на другие исходы оставалось менее определённым. Дополнительную информацию о клиническом эффекте могут предоставить данные регистров реальной клинической практики.