Модульный in vivo кликовый метод соединения антитела и ADC для преодоления лекарственной резистентности в опухолях

Конъюгаты антител и лекарственных средств (ADC) существенно продвинули терапию рака, позволяя избирательно доставлять цитотоксические агенты в опухолевые клетки. Однако эффективность ADC по‑прежнему ограничена зависимостью от единственного антигена-мишени, что снижает точность нацеливания и способствует развитию резистентности в гетерогенных опухолях с переменной и низкой экспрессией антигена. В настоящей работе мы представляем стратегию биоортогональной лигирования in vivo, которая формирует функциональные «антитело–ADC» кликовые конструкции после системного введения. Эта платформа обеспечивает модульный и трансляционный подход для повышения эффективности таргетированной доставки лекарств в гетерогенных опухолях. Мы конъюгируем терапевтические антитела и ADC с транс‑циклооктеновыми и тетразиновыми фукциями для последовательного введения, что позволяет осуществить in vivo лигирование антитела с ADC после системной доставки. Подход «антитело–ADC» клика показал улучшенную антиопухолевую активность по сравнению со стандартной монотерапией ADC или комбинацией антитела и ADC в доклинических моделях коэкспрессии HER2 и EGFR. Это включало опухоли с низкой, ультранизкой, отрицательной или гетерогенной экспрессией HER2 и опухоли, резистентные к конвенциональным HER2‑ориентированным ADC или непригодные для них. Данная модульная стратегия использует биологию рецепторов и биоортогональную химию для достижения оптимальной терапевтической эффективности и не требует существенной реинжиниринга антител. Более того, подход «антитело–ADC» клика может быть распространён на другие пары рецепторов, что делает его гибкой модульной платформой для преодоления гетерогенности и резистентности к таргетным терапиям в различных типах опухолей. In vivo лигирование клинически используемых терапевтических антител с помощью биоортогональной кликовой химии к конъюгатам антител‑лекарств приводит к повышению антиопухолевой активности в гетерогенных и резистентных к лечению опухолях.