Мутации, ассоциированные с приобретённой устойчивостью к блокаде PD-1 при меланоме

ОБОСНОВАНИЕ: Примерно 75% объективных ответов на терапию антителами к программируемой смерти клеток 1 (PD-1) у пациентов с меланомой являются длительными и сохраняются годами, однако спустя длительное время после первоначальной объективной регрессии опухоли, несмотря на продолжение терапии, были отмечены отсроченные рецидивы. Механизмы иммунного ускользания в этом контексте неизвестны. МЕТОДЫ: Мы проанализировали биоптаты парных исходных очагов и очагов рецидива у четырех пациентов с метастатической меланомой, у которых первоначально наблюдалась объективная регрессия опухоли в ответ на терапию анти-PD-1 препаратом пембролизумабом, а через несколько месяцев или лет произошло прогрессирование заболевания. РЕЗУЛЬТАТЫ: Секвенирование всего экзома выявило клональную селекцию и разрастание приобретённо резистентных опухолей, а у двух из четырех пациентов — ассоциированные с резистентностью инактивирующие мутации в генах, кодирующих янус-киназу 1 (JAK1) или янус-киназу 2 (JAK2), ассоциированные с одновременной делецией аллеля дикого типа. У третьего пациента была выявлена усечённая мутация в гене, кодирующем антигенпрезентирующий белок бета-2-микроглобулин (B2M). Усечённые мутации JAK1 и JAK2 приводили к отсутствию ответа на интерферон-гамма, включая нечувствительность к его антипролиферативному действию на опухолевые клетки. Усечённая мутация B2M приводила к утрате поверхностной экспрессии главного комплекса гистосовместимости класса I. ВЫВОДЫ: В данном исследовании приобретённая устойчивость к иммунотерапии с блокадой PD-1 у пациентов с меланомой была связана с дефектами путей, участвующих в передаче сигнала от рецепторов интерферона и презентации антигена. (Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения США и другими организациями.)