Зидезамтиниб: селективное нацеливание на различные лекарственно-резистентные мутации ROS1

Зидезамтиниб (NVL-520) — селективный в отношении ROS1 макроциклический ингибитор тирозинкиназ, разработанный для решения клинических задач у пациентов с ROS1-фационный положительным немелкоклеточным раком легкого или другими опухолями. К таким задачам относятся появляющиеся резистентные мутации ROS1 и мозговые метастазы, которые могут приводить к прогрессированию заболевания и неблагоприятным событиям со стороны центральной нервной системы, обусловленным внеселективной ингибирующей активностью в отношении тропомиозин-связанных киназ (TRK), что может ограничивать лечение. Мы оценивали зидезамтиниб в ускоренных скринингах мутагенеза и в модели опухоли головного мозга, сравнивая его с другими одобренными или исследуемыми ингибиторами ROS1. При клинически релевантных концентрациях зидезамтиниб эффективно ингибировал более 1500 объединенных мутантов ROS1 с практически отсутствующей эскалацией резистентности (≤1%), превосходя такие препараты, как кризотиниб, энтректиниб и репотректиниб. Зидезамтиниб также вызывал более стойкие ответы по сравнению с репотректинибом и талетректинибом в агрессивной внутричерепной ксеногенной модели ROS1 G2032R. 2,2 Å ко-кристаллическая структура с ROS1 G2032R, наиболее часто выявляемой резистентной мутацией ROS1, показывает, что зидезамтиниб уникально размещается около мутировавшего остатка, одновременно потенциально вступая в неблагоприятное взаимодействие с тропомиозин-связанными киназами, что согласуется с его селективным дизайном для таргетирования ROS1 и подтверждается вычислительным моделированием. В совокупности эти данные поддерживают потенциал зидезамтиниба как нового лучшего в своем классе ингибитора ROS1.