PML-контролируемые ответы при тяжелой врожденной нейтропении с мутациями ELANE, приводящими к неправильной свертке

Мутации в гене ELANE вызывают тяжелую врожденную нейтропению (SCN), однако механизмы влияния этих мутаций на образование нейтрофилов и предрасположенность к лейкемии остаются неизвестными. Нейтропения в большинстве случаев облегчаетcя терапией CSF3 (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), но требуемые дозы различаются у пациентов. В этой работе мы показываем, что CD34+CD45+ гемопоэтические прогениторные клетки (HPC), полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеточных линий пациентов с SCN, несущих мутации в ELANE (n = 2) или HAX1 (n = 1), демонстрируют повышенные уровни реактивных форм кислорода (ROS) по сравнению с нормальными iPSC-производными HPC. У пациентов с мутациями ELANE, приводящими к неправильной свертке нейтрофильной эластазы (NE), в HPC обнаруживалось увеличенное количество ядерных телец белка промиелоцитарной лейкемии (PML), что является маркером острого оксидативного стресса. Это подтверждено в первичных клетках костного мозга еще у 3 пациентов с ELANE-мутациями при SCN. Помимо реакции на повышенные уровни ROS, PML контролировал метаболическое состояние этих ELANE-мутиантных HPC и экспрессию ELANE, что указывает на механизм развития заболевания с положительной обратной связью. Как делеция PML, так и коррекция мутации ELANE восстанавливали ответ этих ELANE-мутиантных HPC на CSF3. Полученные данные свидетельствуют о ключевой роли PML в клиническом течении ELANE-SCN, характеризующемся неправильной сверткой NE, с потенциальными последствиями для терапии CSF3.