Геномные «шрамы» как биомаркеры дефицита гомологичной рекомбинации и ответа на препараты при раке молочной и яичников

Ингибиторы поли(ADP-рибозы) (PARP) и платиносодержащие химиопрепараты особенно эффективны в опухолях с патогенными герминативными или соматическими мутациями в BRCA1 или BRCA2, продукты которых участвуют в высокоточной реставрации двойных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Тем не менее неудачи в клинических испытаниях выявили проблемы при исследовании PARP‑ингибиторов, в частности идентификацию пациентов, которые действительно могут получить от них пользу. Одним из подходов для выделения этой популяции является анализ ДНК опухоли на признаки дефекта гомологичной рекомбинации. Хотя геномы многих раков молочной железы и яичников насыщены аберрациями, многочисленные факторы, формирующие геномный ландшафт, означают, что лишь часть наблюдаемых аномалий ДНК являются результатом неспособности клетки точно восстанавливать двойные разрывы. В результате недавно разработанные методы, позволяющие всесторонне выявлять различные механизмы возникновения дефицита гомологичной рекомбинации помимо мутаций BRCA1/2, используют данные микрочипов и секвенирования для учета потенциально мешающих особенностей генома. Шкалы, фиксирующие теломерный аллельный дисбаланс, потерю гетерозиготности (LOH) и крупномасштабные переходы, а также общее число кодирующих мутаций, суммируют бремя определенных видов геномных аномалий. Другие исследования подробно каталогизировали различные типы мутационных паттернов и их вклад в конкретный образец опухоли. Хотя по крайней мере одно проспективное клиническое исследование изучает применение «LOH‑шрама» в качестве биомаркера при испытании PARP‑ингибитора при раке яичников, сохраняются ограничения, приводящие к относительно низкому положительному прогностическому значению этих биомаркеров. Опухоли, в геноме которых произошли одно или несколько событий, восстанавливающих высокоточную гомологичную рекомбинацию, могут быть неверно классифицированы как дефектные по ремонту двойных разрывов и, следовательно, ошибочно предсказаны как чувствительные к PARP‑ингибиторам и ДНК‑повреждающим химиотерапиям вследствие предшествующего дефицита репарации и соответствующих геномных «шрамов». Поэтому мы предлагаем, что интеграция биомаркера, основанного на геномных «шрамах», с маркером резистентности в условиях высокого бремени геномных шрамов может улучшить характеристики компаньонного диагностического теста для PARP‑ингибиторов.