Структурная основа распознавания лизофосфатидной кислоты и нетипичного связывания с Gαq рецептором LPAR5

Рецептор лизофосфатидной кислоты 5 (LPAR5) относится к классу A G‑протеин‑связанных рецепторов семейства non-endothelial differentiation gene и регулирует невропатическую боль, зуд и прогрессирование рака через взаимодействие с G‑белками. В данной работе представлен крио-ЭМ‑структурный анализ LPAR5 в комплексе с 1-олеоил-лизофосфатидной кислотой (LPA) и Gαq с разрешением 2,96 Å, который выявляет отличающийся режим активации рецептора и связывания с G‑белком. Фосфатная головка LPA образует обширные полярные взаимодействия с остатками из внеклеточной петли 2 и трансмембранных спиралей TM5–TM7, тогда как липидный хвост внедряется в глубокую гидрофобную полость, сформированную TM3–TM5. Сайт-направленный мутагенез подтверждает функциональную значимость этих взаимодействий. Примечательно, что LPAR5 демонстрирует неклассический режим связывания с G‑белком. В отличие от ранее описанных структур GPCR–G‑белок, в которых С-концевая α5 спираль Gα («волнистый крючок») главным образом взаимодействует с TM6, в LPAR5 волнистый крючок ориентирован в сторону интерфейса внутриклеточной петли 1 и спирали 8. Такая конфигурация сопровождается ограниченным наружным смещением TM6 и умеренной перестройкой в положении переключателя (6.48). Получившийся интерфейс стабилизируется рецептор-специфическими взаимодействиями и подтверждается функциональными данными. В совокупности эти результаты показывают альтернативный режим связывания GPCR с G‑белком и подчёркивают структурную пластичность, лежащую в основе специфичности сигналинга у LPA‑рецепторов.