Митохондриальный SLC3A1 регулирует половой диморфизм при цистинурии

Цистинурия является наиболее распространенной наследственной причиной болезни почечных камней, при которой мужчины демонстрируют более высокую восприимчивость по сравнению с женщинами. Однако клеточное происхождение и молекулярные механизмы половых различий при цистинурии остаются неясными. В настоящем исследовании механизм изучали на мышах нокаутных по гену Slc3a1. Мы обнаружили, что самцы мышей с дефицитом гена Slc3a1 демонстрировали более выраженное образование камней и повреждение почек, и это не изменялось при двойном нокауте другого экспрессируемого в половозависимом порядке транспортерa цистина Slc7a13 или после орхиэктомии. Дальнейшие исследования показали, что нарушенные функции митохондрий являются основным фактором, способствующим тяжести цистинурии у самцов Slc3a1-нокаутных мышей. Механистически более высокий уровень SLC3A1 в почках самцов может усиливать митохондриальные функции путем модуляции поглощения митохондриального NAD+, преимущественно в клетках проксимального канальца. Дополнение прекурсором NAD+ устраняло половые различия, вызванные нокаутом Slc3a1. Наши исследования выявляют ключевую роль Slc3a1 в митохондриальных функциях и дают новые представления о возможных вмешательствах при половом диморфизме цистинурии.