Дисрегуляция A1AT в метаболически стрессированных гепатоцитах со стороны купферовских клеток ведёт к MASH и фиброзу

Монопоэтические (моноцитарного происхождения) купферовские клетки (MoKCs) способствуют дисрегуляции альфа-1 антитрипсина (A1AT) в метаболически стрессированных гепатоцитах, что приводит к метаболически ассоциированному стеатогепатиту (MASH) и фиброзу. Восстановление уровня A1AT или ингибирование протеазы PR3 смягчало прогрессирование MASH. Масс-спектрометрический анализ цитокинов, связанных с PR3, выявил интерлейкин-32 (IL-32) как ключевой фактор, ассоциированный с MASH. Комбинация уровней IL-32 и экспрессии SERPINA1 (гена, кодирующего A1AT) синергически предсказывала пациентов с риском MASH в одномерном логистическом регрессионном анализе. Перэкспрессия in vivo изоформы IL-32γ ослабляла MASH, вызванный диетой с высоким содержанием жиров и фруктозы (FFD); однако дополнительный нокаут A1AT приводил к повышению активности PR3 и отменял анти-MASH эффекты IL-32γ. Блокирование клива PR3 на IL-32γ посредством мутации V104A сохраняло её защитные свойства, тогда как C-концевой фрагмент, образующийся после клива PR3, активировал купферовские клетки. После клива утрачивается антифиброгенный эффект IL-32γ, что приводит к невозможности предотвратить активацию печёночных звёздчатых клеток (HSCs). Повышенные уровни печёночного IL-1β при MASH через транскрипционный фактор HNF4α приводят к снижению A1AT, что увеличивает рекрутирование провоспалительных MoKCs и повышает активность PR3. В целом, печёночный A1AT играет критическую роль в оси PR3/IL-32γ при развитии MASH; стратегии коррекции дисрегуляции A1AT, такие как заместительная терапия A1AT или ингибирование PR3 (например, sivelestat), могут защищать от возникновения и прогрессирования MASH и фиброза. Нацеливание на ось A1AT/PR3/IL-32γ представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию при MASH.