Вариант rs1421085 в гене FTO способствует, но не ингибирует термогенез и потенциально связан с миграцией человека

Резюме: Локусы, ассоциированные с болезнями по результатам GWAS, преимущественно распределены по некодирующим областям генома человека, что затрудняет оценку причинно-следственных связей. Один из ведущих сигналов риска ожирения — rs1421085 T>C в гене FTO — был описан как функциональный in vitro, но отсутствовали данные на уровне организма. Здесь мы создали модели мышей с глобальной и специфичной для бурых адипоцитов внедрённой (knock-in) версией этого локуса, чтобы воспроизвести гомологичный вариант у человека, и обнаружили минорный аллель (C-аллель) как кандидата на роль термогенного локуса. Мыши, несущие C-аллель, продемонстрировали повышенную термогенную способность и устойчивость к вызванной диетой с высоким содержанием жира адипозности. С точки зрения механизма, в моделях knock-in наблюдалось повышенное экспрессирование FTO, тогда как подавление или ингибирование FTO эффективно устраняло увеличенную термогенную способность бурых адипоцитов. У людей C-аллель ассоциировался с более низкой массой при рождении, а частота этого аллеля увеличивается по мере снижения окружающей температуры. В сумме эти результаты показывают, что rs1421085 T>C является функциональным вариантом, регулирующим термогенез всего тела, и эта вариация могла быть связана с ранней миграцией человека из тёплых в холодные условия.