Структура дофаминового рецептора D3 в комплексе с карипразином раскрывает принципы создания частичных агонистов с заданными фармакологическими свойствами

Карипразин, антипсихотический препарат третьего поколения, является частичным агонистом дофаминового рецептора D3 (D3R) с низкой эффективностью. В настоящей работе мы определили структуру D3R в комплексе с карипразином методом криоэлектронной микроскопии, создав основу для понимания распознавания лигандов этим рецептором. Кроме того, мы определили структуры D3R в комплексах с рядом производных карипразина, охватывающих диапазон от обратных агонистов до частичных агонистов с высокой эффективностью. Объединение структурных данных с фармакологическим профилированием и моделированием молекулярной динамики показало, каким образом незначительные химические модификации приводят к различным функциональным эффектам. Детерминанты, отличающие агонизм от обратного агонизма, выражены четко, тогда как различия между частичными агонистами обусловлены небольшими смещениями лиганда в ортостерическом участке связывания. Напротив, расширенный участок связывания преимущественно регулирует стабильность и аффинность лиганда, а также селективность к рецептору. Полученные результаты устанавливают механистическую связь между битопической архитектурой лиганда и активацией рецептора, предлагая «лигандоцентрический» взгляд на передачу сигналов D3R. Используя эти принципы, мы разработали и валидировали производные карипразина с повышенной селективностью к D3 по сравнению с D2 и активностью частичного агониста. В совокупности данная работа представляет структурно-фармакологическую основу для рационального проектирования лигандов, направленных на D3R, с заданными эффективностью и терапевтическими свойствами.