Энциклопедия регуляторных взаимодействий усилитель–ген человека

Идентификация транскрипционных энхансеров и их целевых генов имеет решающее значение для понимания регуляции генов и воздействия человеческой генетической вариации на заболевания. Здесь мы создаём и оцениваем ресурс, содержащий более 92 миллионов регуляторных взаимодействий энхансер–ген в 1 458 биообразцах, охватывающих 369 типов клеток и тканей, интегрируя предиктивные модели, состояния хроматина, трёхмерные контакты и крупномасштабные генетические пертурбации, сгенерированные консорциумом ENCODE. Сначала мы создаём систематический конвейер бенчмаркинга для сравнения предиктивных моделей, собрав набор данных из 10 356 пар элемент–ген, измеренных в экспериментах с пертурбациями CRISPR, более 30 000 тонко картированных локусов экспрессионной количественной признаковой локусы (eQTL) и 569 тонко картированных вариантов исследования ассоциаций по всему геному (GWAS), связанных с вероятным причинным геном. В рамках этой системы мы разрабатываем ENCODE-rE2G — предиктивную модель, достигающую передовых показателей в нескольких задачах прогнозирования, демонстрируя, что итеративные пертурбации и контролируемое машинное обучение могут строить всё более точные предиктивные модели регуляции энхансеров. С помощью ENCODE-rE2G мы создаём энциклопедию регуляторных взаимодействий энхансер–ген в геноме человека, выявляя глобальные свойства сетей энхансеров, определяя различия в регуляторной сложности между генами и улучшая анализы, связывающие некодирующие варианты с целевыми генами и типами клеток при общих сложных заболеваниях. Интерпретируя модель, мы обнаруживаем, что помимо активности энхансеров и трёхмерных контактов энхансер–промотор, дополнительные признаки, направляющие коммуникацию энхансер–промотор, включают класс промотора и синергию энхансер–энхансер. Эти картографические данные по всему геному о регуляторных взаимодействиях энхансер–ген, программное обеспечение для бенчмаркинга, предиктивные модели и выводы о функции энхансеров представляют собой ценный ресурс для будущих исследований регуляции генов и генетики человека.