Таргетное воздействие на пути p53: механизмы, структура и достижения в терапии

Супрессор опухолей TP53 является наиболее часто изменяемым геном при злокачественных новообразованиях человека и на протяжении многих лет остается одним из главных объектов онкологических исследований. Белок p53 представляет собой транскрипционный фактор, способный активировать экспрессию множества генов-мишеней; он играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза и геномной стабильности и широко известен как «страж генома». Накапливающиеся данные показывают, что p53 также регулирует клеточный метаболизм, ферроптоз, микроокружение опухоли, аутофагию и другие процессы, каждый из которых вносит вклад в подавление опухолевого роста. Мутации в TP53 не только нарушают супрессорную функцию p53, но и придают мутантным формам p53 онкогенные свойства. Поскольку p53 мутирован и инактивирован в большинстве злокачественных опухолей, он представляет собой весьма привлекательную мишень для разработки новых противоопухолевых препаратов. Однако до недавнего времени p53 считался «недоступной для лекарственного воздействия» мишенью, и разработка терапевтических подходов, направленных на p53, продвигалась незначительно. В настоящем обзоре систематически рассматриваются разнообразные молекулярные механизмы сигнального пути p53 и влияние мутаций TP53 на прогрессирование опухоли. Кроме того, обсуждаются ключевые структурные особенности белка p53 и его инактивация онкогенными мутациями. Также рассматриваются усилия по разработке методов терапии, направленных на p53, и обсуждаются трудности, возникшие в процессе клинической разработки.