Метаболические «клеи» как механизм распознавания пуринов и ответа на химиотерапию

Молекулярные «клеи» стабилизируют слабые взаимодействия, придавая комплексам новые функции. Хотя молекулярные «клеи» описаны в растительной сигнализации и как человеческие терапевтические средства, неясно, обеспечивает ли этот механизм эндогенную регуляцию в клетках человека. Здесь мы показываем, что пуриновые нуклеотиды выступают в роли молекулярных «клеев», которые стягивают лимитирующий скорость фермент синтеза пуринов — фосфорибозилпирофосфат амидотрансферазу (PPAT) — с его ингибитором NUDT5. Этот механизм позволяет клеткам отслеживать уровни пуринов и устанавливать существенный обратный контроль их синтеза. Мы называем такие молекулы метаболитными «клеями». Тиопуриновые химиопрепараты, применяемые в клинике с 1950-х годов, склеивают тот же комплекс, но занимают иные ориентации для усиления функции. В отличие от большинства известных «клеев», карман метаболитного «клея» PPAT–NUDT5 способен подстраивать свою конформацию под существенные изменения соединений, что обеспечивает повышение потенции «клея» и улучшенное направленное действие. Таким образом, мы идентифицируем эндогенные метаболитные «клеи» как способ распознавания нутриентов, который может быть использован в терапевтических целях.