Рецидивирующие паттерны нейронального геномного повреждения, опосредованного TOP1, общие для основных нейродегенеративных заболеваний

Боковой амиотрофический склероз (БАС), лобно-височная деменция (ЛВД) и болезнь Альцгеймера (БА) представляют две основные категории нейродегенеративных заболеваний — протеопатии TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) и тау-протеинопатии — механизмы, приводящие к гибели нейронов при которых остаются неясными. Секвенирование всего генома на уровне одиночных клеток 469 нейронов из мозгов с C9ORF72 БАС, C9ORF72 ЛВД, БА и контрольных образцов выявило увеличение соматических однонуклеотидных вариантов (sSNV) и вставок/делеций (sIndel) во всех трёх заболеваниях. Анализ мутационных подписей выявил ассоциированную с заболеванием sSNV-подпись, согласующуюся с окислительным повреждением, и sIndel-процесс, поражающий 22% нейронов при БАС, 76% при ЛВД и 61% при БА — но лишь 2% в контроле — напоминающий подпись ID4, ранее связанную с мутагенезом, опосредованным топоизомеразой 1 (TOP1). Ассays Rapid approach to DNA adduct recovery (RADAR) подтвердили увеличение ковалентных комплексов TOP1–ДНК, а даплексное секвенирование подтвердило повышение sIndel и выявило одностроновые события как вероятные предшествующие поражения. Таким образом, ассоциированный с TOP1 sIndel-мутагенез и геномная нестабильность представляют собой механизм, общий как для TDP-43, так и для тау-опосредованной нейродегенерации.