У пациентов с тяжелым рассеянным склерозом выявлены функционально измененные регуляторные CD8+ Т-клетки

Введение и цель исследования Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное и демиелинизирующее заболевание ЦНС. Исследования иммунной дисфункции при РС в основном сосредоточены на регуляторных CD4+ Т-клетках (Tregs), тогда как роль CD8+ Tregs остается во многом неизученной. Ранее мы показали супрессивные свойства CD8+CD45RClow/neg Tregs у крыс и человека из числа здоровых доноров, которые экспрессируют Forkhead box P3 (FOXP3) и действуют посредством секреции интерферона-гамма (IFN-γ), трансформирующего фактора роста бета (TGFβ) и интерлейкина-34 (IL-34) для регуляции иммунных ответов и контроля заболеваний, таких как отторжение трансплантата. Для лучшего понимания вклада CD8+CD45RClow/neg Tregs в патологию РС мы дополнительно исследовали их фенотип, функцию и транскриптом у пациентов с РС. Методы Мы набрали взрослых с ремиттирующе-рецидивирующим РС и сопоставимых по возрасту и полу здоровых добровольцев (HV). CD8+ Т-клетки были разделены на популяции в зависимости от низкой экспрессии или отсутствия CD45RC. Во-первых, были изучены частота в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и крови, фенотип, транскриптом и функция CD8+CD45RClow и CD8+CD45RCneg в зависимости от статуса обострения и, во-вторых, в зависимости от клинической тяжести по шкале MS Severity Score (MSSS) у пациентов с необостряющимся РС. Затем мы индуцировали активную экспериментальную аутоиммунную энцефаломиелит (EAE) с пептидом MOG35-55 у мышей линии C57BL/6 и выполнили адоптивную передачу свежих и расширенных CD8+CD45RCneg Tregs для оценки их способности смягчать нейровоспаление in vivo. Результаты Тридцать один не получавший лечение пациент с ремиттирующе-рецидивирующим РС был сравнен с 40 сопоставимыми по возрасту и полу HV. Мы не обнаружили разницы в долях CD8+CD45RClow и CD8+CD45RCneg в ЦСЖ, однако частота CD8+CD45RClow в крови была ниже у пациентов с обострением РС по сравнению с HV. CD8+CD45RCneg Tregs, но не CD8+CD45RClow, продемонстрировали более высокую супрессивную способность in vitro у пациентов с РС в фазе обострения по сравнению с пациентами без острой воспалительной атаки. Функциональные in vitro тесты показали сниженную супрессивную способность CD8+CD45RClow Tregs у пациентов с необостряющимся тяжелым РС, определяемым по MSSS. Мы также охарактеризовали молекулярно-клеточные свойства мышиных CD8+CD45RCneg Tregs и продемонстрировали их способность мигрировать в ЦНС и смягчать EAE in vivo. Обсуждение В совокупности результаты указывают на дефект как в количестве, так и в функции CD8+CD45RClow Tregs во время рецидива РС и на связь дисфункции CD8+CD45RClow Tregs с тяжестью РС. Таким образом, CD8+CD45RClow/neg Т-клетки могут дать новые представления о патофизиологии РС и новые терапевтические подходы.