Ограниченная миграция вызывает нежизнеугрожающий повреждение ДНК в развивающихся нейронах

Мигрирующие клетки, как правило, имеют мягкие ядра, которые деформируются и проникают в узкие пространства. Интенсивная деформация ядра во время миграции может вызывать разрыв ядерной оболочки и повреждение ДНК в раковых клетках, что может способствовать злокачественной трансформации при прогрессировании опухоли. Однако значимость повреждения ДНК при физиологической миграции изучена в меньшей степени. В данной работе мы демонстрируем, что миграция нейронов в развивающихся коре большого и мозжечке сопровождается массивными двухцепочечными разрывами ДНК (DSB), обусловленными механическим стрессом при прохождении через узкие межклеточные пространства. В отличие от многих других мигрирующих клеток, эти DSB возникают без обнаруживаемого разрыва ядерной оболочки. Ограниченная миграция увеличивает число ковалентно связанных с топоизомеразой IIβ двухцепочечных разрывов, и эти повреждения восстанавливаются в ходе развития мозга посредством негомологичного сшивания концов без приведения к гибели клеток. Секвенирование генома показало, что DSB склонны возникать в транскрипционно неактивных регионах. Удаление лигазы IV в начале миграции нейронов приводит к постоянному накоплению DSB в нейронах мозжечка с умеренными трансформациями экспрессии генов, связанных с синаптической функцией, развитием нейронов и реакциями на стресс и иммунные ответы. Мутантная мышь развивает лёгкие моторные нарушения в позднем возрасте, что предполагает, что повреждения ДНК, возникающие в нормальном развитии мозга, представляют потенциальный риск заболевания, если они остаются невосстановленными.